本指導原則旨在指導注冊申請人對CYP2C19藥物代謝酶基因多態性檢測試劑注冊申報資料的準備及撰寫，同時也為技術審評部門對注冊申報資料的技術審評提供參考。

本指導原則是對CYP2C19藥物代謝酶基因多態性檢測試劑的一般要求，申請人應依據產品的具體特性確定其中內容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應的科學依據，并依據產品的具體特性對注冊申報資料的內容進行充實和細化。

本指導原則是對申請人和審查人員的指導性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項，也不作為法規強制執行，如果有能夠滿足相關法規要求的其他方法，也可以采用，但需要提供詳細的研究資料和驗證資料，相關人員應在遵循相關法規的前提下使用本指導原則。

本指導原則是在現行法規和標準體系以及當前認知水平下制定的，隨著法規和標準的不斷完善，以及科學技術的不斷發展，本指導原則相關內容也將適時進行調整。

適用范圍

藥物代謝酶在藥物體內代謝過程中起著重要作用，其活性強弱是藥物代謝速率的重要影響因素，直接決定了藥物作用的強度和持久性。人體內的藥物代謝酶主要有細胞色素P450（CYP450）同工酶和N-乙酰轉移酶（NAT）等。CYP2C19酶是一種重要的CYP450同工酶，臨床以CYP2C19酶為主要代謝酶的藥物包括抗血小板藥物（如：氯吡格雷）和質子泵抑制劑等。氯吡格雷是一種抗血小板藥物，廣泛用于：急性冠脈綜合征（ACS）患者，包括非ST段抬高性ACS（不穩定性心絞痛UA或非Q波心肌梗死）和ST段抬高性心肌梗死（NSTEMI）患者，其中，非ST段抬高性ACS包括經皮冠狀動脈介入術后置入支架的患者；外周動脈性疾病患者；近期心肌梗死或近期缺血性卒中患者。氯吡格雷作為一種前體藥物，本身并無藥理活性，主要經CYP2C19酶代謝活化，產生活性代謝產物，后者與血小板表面的P2Y12受體不可逆結合，抑制血小板聚集，干擾ADP介導的血小板活化，發揮抗血小板效應。

CYP2C19酶的編碼基因為CYP2C19基因，位于人類10號染色體上。CYP2C19基因含有42個等位基因，CYP2C19*1為野生型等位基因，其編碼的酶具有正?；钚?。CYP2C19*2（rs4244285，c.681G>A）和CYP2C19*3（rs4986893，c.636G>A）編碼的CYP2C19酶活性降低，是中國人群中存在的2種主要的等位基因，在中國人群的發生頻率分別為23.1%～35%和2%～7%。CYP2C19*17（rs12248560,c.-806C>T）編碼的CYP2C19酶活性增強，在中國人群的發生頻率約為0.5%～4%。除CYP2C19*2/*3/*17之外，可能影響CYP2C19酶活性的CYP2C19等位基因還包括CYP2C19*4～CYP2C19*8等，但這些等位基因在中國人群的發生頻率低，其功能與臨床意義有待進一步研究。

CYP2C19基因的遺傳變異導致CYP2C19酶活性的個體差異，使人群出現超快代謝者（UM）、快代謝者（EM）、中間代謝者（IM）和慢代謝者（PM）4種表型。CYP2C19 UM患者應用常規劑量的氯吡格雷后體內生成的活性代謝產物增多，對血小板的抑制作用升高，抗血小板功能增強，出血風險增大。而CYP2C19 PM患者應用常規劑量的氯吡格雷后體內生成的活性代謝產物減少，對血小板的抑制作用下降，抗血小板功能減弱，血栓風險增大。UM個體的基因型可為CYP2C19*17/*17純合型或CYP2C19*1/*17雜合型；EM個體的基因型可為CYP2C19*1/*1純合型；IM個體的基因型可為CYP2C19*1/*2、CYP2C19*1/*3、CYP2C19*2/*17或CYP2C19*3/*17雜合型；PM個體的基因型可為CYP2C19*2/*3、CYP2C19*2/*2和CYP2C19*3/*3雜合型或純合型。

通過CYP2C19藥物代謝酶基因多態性檢測，可將服藥人群分為上述4類氯吡格雷代謝患者，從而用于氯吡格雷的用藥指導。美國FDA在氯吡格雷藥物說明書中建議：對于CYP2C19 PM患者，可考慮使用其他血小板P2Y12抑制劑。遺傳藥理學知識庫以及臨床遺傳藥理學實施聯盟（CPIC）發布的CYP2C19基因型和氯吡格雷用藥指導文件建議：對于CYP2C19 PM患者和IM患者，可選用其它抗血小板藥物（如：普拉格雷或替格瑞洛）進行治療。2015年，原國家衛生計生委發布的《藥物代謝酶和藥物作用靶點基因檢測技術指南（試行）》也建議：對于CYP2C19 PM患者的抗血小板治療，可增加氯吡格雷的劑量或選用其他不經CYP2C19代謝的抗血小板藥物（如替格瑞洛）等。

然而，對于哪些氯吡格雷服藥人群需進行CYP2C19基因型檢測，國內外尚無統一意見。2013年發布的《抗血小板治療中國專家共識》建議：CYP2C19基因型檢測臨床應用價值有限，不推薦常規進行。CPIC在隨后發布的CYP2C19基因型和氯吡格雷用藥指導文件中建議：基于CYP2C19基因型的氯吡格雷抗血小板治療主要用于進行經皮冠狀動脈介入治療的急性冠脈綜合征患者（簡稱為ACS/PCI患者），尚無證據表明CYP2C19基因型可用于指導氯吡格雷在其他患者中的抗血小板治療。2014年發布的《抗血小板藥物治療反應多樣性臨床檢測和處理的中國專家建議》建議：不推薦常規進行CYP2C19基因型檢測，僅對PCI術后血栓高危、且計劃調整P2Y12抑制劑治療方案的患者，推薦進行血小板功能檢測和CYP2C19基因型檢測。2017年發布的《基因多態性與抗栓藥物臨床應用專家建議》建議：CYP2C19基因型檢測主要對缺血高風險/出血高風險患者選用P2Y12抑制劑有參考價值。綜合考慮上述意見并結合中國實際情況，建議將本指導原則的預期適用人群限定為：

正在服用或將要服用氯吡格雷進行抗血小板治療的冠心病患者，主要為急性冠脈綜合征（ACS）且進行經皮冠狀動脈介入治療（PCI）的患者（ACS/PCI患者）、PCI術后血栓高危且計劃調整P2Y12抑制劑治療方案的患者、缺血高風險或出血高風險患者等。其中，PCI術后血栓高?；颊咭约叭毖唢L險/出血高風險患者的人群限定可參考相關指南。

本指導原則所述CYP2C19藥物代謝酶基因多態性檢測試劑是指：利用分子生物學檢測技術，如聚合酶鏈反應（PCR）等，以CYP2C19基因特定序列為檢測靶標，對接受氯吡格雷治療患者的外周靜脈全血或口腔拭子等樣本基因組DNA中的CYP2C19基因多態性進行體外定性檢測的試劑，用于氯吡格雷的用藥指導。

本指導原則的技術要求是基于熒光探針PCR方法建立的，對于其他分子生物學檢測技術，可能部分要求不完全適用或本文所述技術指標不夠全面，申請人可以根據產品特性對不適用部分進行或補充其他的評價和驗證，但需闡述不適用的理由，并驗證替代方法的科學合理性。

本指導原則僅對用于氯吡格雷用藥指導的CYP2C19藥物代謝酶基因多態性檢測試劑的相關要求進行了說明，由于CYP2C19參與了多種不同藥物的代謝，對用于其他藥物用藥指導的CYP2C19藥物代謝酶基因多態性檢測試劑，可能部分要求不完全適用或本文所述技術指標不夠全面，申請人可以根據產品特性對不適用部分進行修訂或補充其他的評價和驗證。

本指導原則適用于進行首次注冊申報和相關許可事項變更的產品。

詳細內容，見https://www.cmde.org.cn/CL0112/20092.html