醫療器械產品獲批上市后，注冊人為進一步提高產品質量、滿足法規及標準要求，或完善供應鏈等原因常需要對產品的生產設備、原材料、生產工藝、檢驗方法、質量控制標準等進行改變。根據醫療器械生產質量管理體系要求，當選用的材料、零件或者產品功能的改變可能影響到醫療器械產品安全性、有效性時，應當評價因改動可能帶來的風險，必要時采取措施將風險降低到可接受水平，同時應當符合相關法規的要求。

注冊人建立有效的變更控制程序是確保生產管理體系持續改進以實現生產高質量產品的關鍵，也是醫療器械生產質量管理體系中的重要環節。一般來說，變更控制程序包括變更的識別、發起、分析、評審、驗證、確認、批準、實施等環節。其中，對變化內容進行分析、驗證和/或確認、評審是企業應著重完成的工作。

原材料是醫療器械產品實現其預期功能的重要載體，也是其安全性和有效性的重要保障，使得醫療器械原材料變化的變更控制在各項變更事項中顯得尤為重要。因此，當生產產品所用的原材料發生變化時，注冊人應充分評估原材料變化對最終醫療器械產品可能帶來的影響，以將變化引起的風險降低至可接受范圍，并根據法規要求評估是否需要進行注冊審批。

本指南旨在給出系統的、具有指導意義的無源醫療器械產品原材料變化進行風險分析的指南性文件，用于指導注冊人規范相關產品的設計開發、注冊申報及質量控制，同時也用于指導監管部門對相關無源醫療器械原材料變化引起的注冊申請的技術審評。

本指南是對無源醫療器械產品原材料變化的一般評價流程，注冊人應依據具體產品的特性對評價的內容進行充實和細化，還應依據具體產品的特性確定其中的具體內容是否適用。若不適用，需詳細闡述其理由及相應的科學依據。

本指南是對注冊人和審查人員的指導性文件，不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規強制執行，如果有能夠滿足相關法規要求的其它方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。應在遵循相關法規的前提下使用本指南。

本指南是在現行法規和標準體系以及當前認知水平下制訂的，隨著法規和標準的不斷完善，以及科學技術的不斷發展，本指南相關內容也將進行適當的調整。

一、適用范圍

本指南僅適用于無源醫療器械產品原材料變化評價的一般程序，不適用于無源醫療器械產品的適用范圍、規格型號等的其他變化。

無源醫療器械初包裝材料改變、有源醫療器械中的無源組件原材料改變，以及無源醫療器械因生產工藝的改變而帶來最終產品的生物相容性和/或物理化學特性等的改變，也可以參考本指南執行，比如骨科器械用金屬材料噴砂工藝的改變、牙種植體的表面酸蝕處理工藝的改變等。

本指南不對材料變更是否需要進行注冊審評審批以及具體注冊形式（如首次注冊、注冊變更）進行規定，企業可參考《醫療器械注冊管理辦法》（國家食品藥品監督管理總局令第4號）、《醫療器械注冊單元劃分指導原則》（國家食品藥品監督管理總局通告2017年第187號）等相關法規及指南要求并根據企業產品變化情形進行判定。

由于醫療器械產品種類多樣、不同產品的風險差異較大等原因，本指南亦不可能將所有產品的所有原材料變化的事項進行窮舉，僅對因原材料變化而應進行的評價思路進行闡述并給出了可參考的評價流程（見附錄1）及變更事項舉例（見附錄2）。對未列舉到的材料變化情形，注冊人可按照評價流程圖要求、參考相關案例并根據企業產品特點參考進行評估。

二、基本原則

風險管理貫穿于醫療器械生產質量管理體系全過程，變更控制也應符合醫療器械生產質量管理體系中風險管理的要求，特別是風險分析、風險評價、風險控制以及再評價等。

針對原材料變化的評價，注冊人應首先遵循風險管理的原則，制定有效的風險控制方案并對控制措施的有效性進行分析驗證（包括確認活動）。在采取風險控制措施后，對于任何剩余風險，都應使用風險管理計劃中規定的準則進行評價。如果剩余風險判斷為不可接受，則應采取進一步的風險控制措施或進行風險受益分析，直至接受或拒絕原材料變化。

在進行具體的風險管理時，注冊人可以參照醫療器械安全有效基本要求清單、醫療器械設計開發相關程序等文件要求進行評估。醫療器械安全有效基本要求清單包括基本要求、采用的方法、客觀證據三個方面，企業可對照清單，考慮變更是否對基本要求造成影響，適當時應通過一定的方法評判其帶來的風險大小。

三、變更決策評估路徑

需要明確的是醫療器械的種類多樣，所用材料也各有不同，即便是同一種原材料的改變，其在同一器械的不同結構/部位中所發揮的作用不同，當原材料變化時對產品的臨床應用風險影響也各不相同。因此，想通過一個指南給出所有材料改變帶來的風險是不太現實的，但可以參考某些相似的路徑進行簡化。本指南即對常用的路徑進行了描述。

評價首先要根據醫療器械自身的特性和預期用途，按照風險管理的要求，對照醫療器械安全有效基本要求清單、設計開發及變更控制程序要求等相關文件，識別所有原材料變化可能帶來的危險（源）或傷害，然后對每種風險進行不同的驗證和評估，比如通過已有數據及信息的搜集論證、實驗室研究等，必要時還應通過動物實驗甚至臨床評價進行論證。當風險被評價為不能接受時應制定措施降低或控制風險，甚至拒絕原材料變化。需要說明的是，當完成變更后還應繼續通過不良事件監測等手段對醫療器械風險信息進行收集、評價、干預、控制等，最大限度地控制醫療器械潛在的風險，才能保證醫療器械安全有效。

一般來說，原材料變化可能對醫療器械的產品性能、生物相容性、生物安全性、滅菌/消毒效果及殘留、有效期等產生影響。實驗室研究、生物學評價或臨床評價等均是驗證風險控制措施有效性的手段。注冊人宜先通過已有數據及信息對已識別風險所實施控制措施的可行性及有效性進行評審。當證據不足時，需通過實驗室研究等前期研究對已識別風險所實施控制措施的有效性進行驗證。只有在前述研究不足時，才考慮通過動物實驗開展進一步驗證，必要時還應進行臨床評價，對于動物實驗研究和臨床評價的決策可參考相關指南規定。

實驗室研究一般指針對非活體動物/人體開展的研究，為便于討論，本指南將非生物學評價、非動物實驗的其他臨床前研究統一在實驗室研究部分進行闡述，比如有效期、滅菌/消毒效果及殘留（如適用）、性能研究等。

（一）判斷材料變化形式

參考附錄1決策路徑要求，注冊人應首先判斷產品原材料是否發生變化。一般來說，產品原材料發生改變一般包括以下幾種情形：一是原材料類型的改變，如管路類材料由聚氯乙烯變成聚氨酯等；二是材料組分和/或配比發生改變，如聚氯乙烯材料中增塑劑、抗氧化劑的成分和/或比例改變，雖然材料類型仍為聚氯乙烯，但材料的性能已經完全不同；三是材料制備工藝的改變，比如某些橡膠材料的硫化工藝、金屬材料的鍛造工藝、透明質酸鈉的提純方法等的改變。除此之外，還會存在其他可能涉及前述類型的改變，如原材料制造商、牌號等的變化。具體可參考附錄2舉例。

值得注意的是，醫療器械生產企業有義務通過各種方式獲得原材料變化的具體內容。當某些情況下不能獲得原材料組成成分信息時，可通過相關標準及文獻或者適當的化學分析提供進一步的證據?；瘜W分析的過程、方法及要求等可參考相關標準及相關指南（如相關原材料標準、GB/T 16886系列標準、可瀝濾物相關指南等）。

（二）生物學評價

一般來說，注冊人應首先判斷變化材料是否與人體發生直接或間接接觸。需要說明的是某些器械可通過關聯路徑（如液體或氣體）接觸人體組織或人體成分，那么這種材料應被認為與人體間接接觸。還有一部分醫療器械，雖然不直接接觸人體，但仍需考慮生物學危害（如接觸配子、胚胎的體外輔助生殖用器械）。盡管大多數植入物材料與患者接觸，也存在例外情況。例如，某些植入式產品會與人體組織或體液直接接觸，但植入物內部的某些組件由于被密封不與患者接觸，那么這類材料可被認為不與人體接觸。

其次，注冊人應對任何材料變化進行評估以判斷是否引發任何新的生物學危害。風險評估過程中應根據材料變化的類型、材料在器械中發揮的作用等特點，并充分考慮申報器械的臨床應用、接觸時間、接觸性質等進行，某些情況下還應考慮因材料變化造成的某些物理特性（幾何構造、顆粒等）改變，進而帶來的潛在生物相容性風險，具體可參考ISO/TR 15499-2016《醫療器械的生物學評價在風險管理過程中進行生物評價的指導》、GB/T 16886系列標準等文件中的生物相容性的風險評估要求。

在進行危害識別過程中應注意文獻資料的收集評估，以識別出與使用器械相關的特殊風險或可能的風險消減措施。例如，如果注冊人擬新引入一種原材料，而參考文獻指示該材料中的某種成分具有潛在的致癌性風險，則應對特殊風險開展評價，必要時拒絕變化。

在進行生物學評價過程中，注冊人應判斷是否使用了與已上市類似器械相同的材料（包括接觸時間及接觸性質等）。如果注冊人使用的材料與已上市的類似器械相同，并且，該類似器械不存在上市后引發生物相容性問題的證據，那么注冊人可以認為原材料改變帶來的生物學風險已得到了控制。在與已獲批相似器械進行比較時宜考慮已在中國境內獲得醫療器械注冊證的器械材料的相關數據和信息，因為可能無法獲取其他制造商或供應商完整的制造和加工工藝，注冊人利用本企業生產產品的數據和信息將更加有意義。

值得注意的是，前述與已獲批類似器械相同指的是應具有相同的配方或化學成分，并且應使用相同工藝（包括滅菌工藝）的器械（應與含有該材料的最終器械進行比較，而不是在原料之間進行比較），或通過充分的化學表征及毒理學等評價手段獲得其與已進行評價的器械材料具有等同性，或具有更低的風險。此外，發生材料變更的器械或組件的物理特性、聚合物固化時間等物理特性也應屬于評價的因素。

如無法與已獲批相似器械進行有效對比時，注冊人應針對已識別出的生物學危害并參考相關標準及指南進行生物學評價（如GB/T 16886系列標準、YY/T 0268系列標準等）。

（三）實驗室研究

醫療器械原材料變化除通過生物學評價評估其可能的生物學危害之外，還宜對照產品安全有效性清單要求、設計開發程序等文件，通過實驗室研究評估變化對產品性能、滅菌、有效期等的影響。

首先，注冊人應考慮原材料改變是否影響相關組件或最終產品的理化性能、使用性能等。

其次，還應參考安全有效性清單、設計開發程序要求等文件規定，考慮前述性能風險之外的其他風險，比如消毒/滅菌效果及殘留、有效期等均應在考慮范圍之內。比如某些管路類產品由聚氨酯變更為聚氯乙烯（PVC），鑒于不同材料的老化性能有所不同，應對此類變更后產品的有效期影響進行評估。

不僅是材料類型的改變需要考慮前述影響，材料組分或者牌號的改變時也應考慮，比如不同配方PVC制品中的增塑劑含量有所不同，體現在最終醫療器械成品的增塑劑溶出量也有所不同，因此，改變牌號或材料的組分還應考慮可瀝濾物的影響。

（四）動物實驗及臨床評價

當生物學評價和實驗室研究結束后，應評價其風險是否可接受。只有當前述研究不足時，才考慮通過動物實驗開展進一步的驗證，具體原則和要求可參考醫療器械動物實驗研究相關技術審查指導原則。

而某些材料的改變可能產生臨床的影響，這種影響又無法通過前述實驗室研究和/或生物相容性和/或動物實驗評價進行充分評價時，則應考慮進行臨床評價。

如果材料變更后產品仍屬于豁免臨床試驗目錄產品，則可以不進行臨床試驗驗證，但注冊人應根據《醫療器械臨床評價技術指導原則》（國家食品藥品監督管理總局通告2015年第14號）進行評價。

如材料變更后產品不在豁免目錄，則應考慮其是否和已獲準上市產品在基本原理、結構組成、制造材料、生產工藝、性能要求、安全性評價等方面基本相同，或者差異性不對產品的安全有效性產生不利影響。具體可參考《醫療器械臨床評價技術指導原則》規定。

如上述評價路徑均無法充分驗證因材料變化所帶來的風險，則還應進行臨床試驗驗證。

（五）風險評價及控制

需要說明的是，當風險評價認為存在風險時，應根據YY /T 0316《醫療器械風險管理對醫療器械的應用》等標準要求繼續通過風險控制措施、風險受益分析等手段進行評價，直至拒絕變化或降低風險至可接受水平。

我國已實施醫療器械主文檔制度，不管原材料制造商是否已進行主文檔登記，醫療器械注冊人作為醫療器械產品質量的責任方，均應與原材料制造商簽署責任義務協議，并對任何可能對最終醫療器械產生影響的原材料改變進行充分評估。建議注冊人充分利用醫療器械主文檔中關于原材料的相關技術資料開展評價工作。

最后，風險管理應貫穿于醫療器械產品整個生命周期，變更后產品上市后也應繼續通過不良事件監測等手段對醫療器械風險信息進行收集、評價、干預、控制、預防，最大限度地控制醫療器械的潛在風險，確保醫療器械產品的安全有效。

四、參考文獻

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5.YY/T 0316-2016 醫療器械風險管理對醫療器械的應用

6.GB/T16886.1-2011醫療器械的生物學評價-第1部分：風險管理過程中的評價與試驗中的相關生物相容性的風險評估要求

7.ISO 14971,Medical Devices -- Application of Risk Management to Medical Devices.

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六、編寫單位

本指導原則由國家藥品監督管理局醫療器械技術審評中心編寫并負責解釋。