一、引言
目前由于各種形式的創傷及疾病導致的組織、器官的缺損或功能性喪失已經成為危害人類健康的主要原因之一。組織、器官的修復和功能重建成為生物醫學領域面臨的重大挑戰。傳統組織移植治療方式受到器官來源、倫理及免疫排斥等方面的限制無法滿足臨床需求【1】【2】，組織工程技術的發展為臨床帶來了新的思路和希望。
組織工程技術就是將生命科學和工程學的原理與技術相結合，在體外、離體或體內條件下，應用科學原理和方法構建具有生物活性功能的替代物或移植物，使組織和器官的結構和功能得到修復或再生，用于醫學診斷和治療的技術。已有臨床研究證明組織工程技術具有廣闊的應用前景【3】組織工程醫療產品是指用組織工程技術和工藝制備的，用于修復、改善、再生組織或器官結構與功能的醫用產品（不包括傳統的組織和器官移植以及單純的體細胞及基因治療產品）【4】。
各國監管機構對此類產品十分重視，美國、歐盟等地區均已發布相關法規文件來指引該產業的發展并對其加以管理，我國監管機構對此類產品的發展也高度關注，目前正在積極組織各方力量研究更加適合我國國情的組織工程醫療產品監管方式。
本文將對于目前組織工程醫療產品的審評審批現狀做簡要的介紹。
二、我國組織工程產品審評審批情況
1.含活細胞組織工程產品
該類產品的主要原理是從人體取少量細胞，經過體外擴增后種植到支架材料上，經過體外培養形成工程化組織后再植入體內，修復相關組織缺損并恢復原有功能。
根據現行法規規定，含活細胞的組織工程產品屬于組合產品，其活細胞及生物活性物質屬于生物制品部分，其組織工程支架屬于醫療器械部分。
2007 年11 月，國家食品藥品監督管理局批準中國第一個含活細胞組織工程產品上市，該產品由醫療器械技術審評中心和藥品審評中心聯合進行審評，按照醫療器械進行了批準，商品名為“安體膚” ，該產品是一種雙層人工皮膚替代物：表皮層由人表皮細胞構成，真皮層由人成纖維細胞和牛膠原蛋白構成，適用于深Ⅱ度燒傷創面和不超過20平方厘米的Ⅲ度燒傷創面(直徑小于5厘米)。繼美國后中國成為第二個擁有組織工程皮膚產品的國家。另有組織工程人角膜內皮產品，目前尚未申報注冊，但已界定為創新醫療器械產品，2017年總局相關部門牽頭成立專門的審評審批聯合指導工作組并制定了工作方案。
2.脫細胞組織工程產品
該類產品的主要原理是從人體取部分組織，經過脫細胞處理后，降低其免疫原性，再經過滅菌等其他一系列處理過程后形成醫療器械，植入人體后可引導人體組織的修復和重建以及恢復部分功能。
我國目前審評審批的脫細胞組織工程產品情況如表1所示：
三、我國組織工程產品注冊相關指導性文件
目前我國針對組織工程產品發布的指導性文件有國食藥監械[2007]762號文件“關于發布組織工程醫療產品研究及申報相關要求的通告”。該文件從醫療器械的角度對于含活細胞組織工程醫療產品的研究要求和申報資料要求做了原則性的規定。目前總局藥品審評中心也起草了《細胞制品研究與評價技術指導原則》并在其網站上對外征求意見。
四、美國FDA組織工程醫療產品管理方式及現狀
美國食品藥品管理局(Food and Drug Administration, FDA)作為最早開始關注組織工程醫療器械產品安全性評價和監督管理的重要性的機構，在1993年就組建了FDA組織工程工作組(Tissue Engineering Working Group, TEWG)，由醫療器械和放射衛生中心(Center for Devices and Radiological Health, CDHR)、生物制品評價研究中心(Center for Biological Evaluation and Research, CBER)、藥品評價研究中心(Center for Drug Evaluation and Research, CDER)和食品安全與應用營養中心(Center for Food Safety and Applied Nutrition, CFSAN)共同參與組成。
由于組織工程類產品存在多學科交叉的現象且產品類型復雜多樣，對于藥品/器械/生物制品的組合產品或管理屬性有爭議的產品，由FDA的組合產品辦公室(The Office of Combination Products, OCP)根據產品“主要作用機理”指定產品上市前負主要責任的審評機構(CDER/CDRH/CBER)。具體執行方法為：企業向OCP提交“設計文件”(Request for Designation, R&D）用以說明產品的“主要作用機理”； OCP在60天的工作時限內完成界定工作；當企業對OCP界定結果仍存爭議時，由屬性界定委員會（兩管理機構派一名代表組成）進行仲裁。
目前對于組織工程醫療產品，CDRH主要負責審評：
（1）明確界定為醫療器械的產品，例如動物膠原骨填充物、動物組織衍生的韌帶替代支架；
（2）以器械為主的組合產品，例如用自體細胞涂覆的牙種植體、用于促進其整合的牙科植入物和合成肽、傷口敷料用藥物軟膏，含有生物成分的封閉性傷口敷料；
CBER主要負責審評：
（1）明確界定為生物制品的產品，例如用于軟骨修復的自體培養軟骨細胞；
（2）以生物制品為主的組合產品，例如用于器官替代的自體細胞和支架；
（3）尚未明確界定為生物制品或醫療器械的產品，例如在合成材料或復合膠原材料上培養細胞（成纖維細胞和角質形成細胞/神經/韌帶/骨髓）產品。
1998年以來CDRH和CBER兩機構前后批準上市了8個組織工程產品，最新的是2016年由CBER審評通過的自體培養的軟骨細胞，具體情況如表2所示：
FDA建議實施適用于更廣范圍的產品監督管理方法，既保證公眾健康，同時又不給產品的改進造成不必要的限制和負擔，傾向采用基于產品風險等級的分類管理方法【5】，在這一點上與我國的監管原則是一致的。
五、組織工程醫療產品監管的進一步需要
原國家食品藥品監督管理局2009年發布了第16號通告《關于藥械組合產品注冊有關事宜的通告》，內容涉及藥械組合產品的審評協調機制。鑒于含活細胞和生物活性成分的組織工程產品的特殊性，以及器械監管法規和藥品監管法規存在的差異性，因此需要建立起涵蓋質量體系要求、非臨床與臨床試驗要求等在內的全面的注冊管理協調機制，促進組織工程科學技術進一步產業化以造福人類的進程。
參考文獻：
[1] Toso C. Factors predicting survival after
post-transplant hepatocellular carcinoma recurrence
[J]. Hepatobiliary Pancreat Sci, 2013, 20(3):342-347．
[2] Soto-Gutierrez A. Perspectives on wholeorgan
assembly: moving toward transplantation on demand [J]. Clin Invest, 2012, 122(11):3817-3823．
[3] 韓倩倩，基因治療產品、細胞治療產品和組織工程產品在歐盟的監管[J]. Journal of Tissue Engineering and Reconstructive Surgery,October 2014, Vol.10 No.5
[4] 國食藥監械[2007]762 號《關于發布組織工程醫療產品研究及申報相關要求的通告》
[5] 奚延斐， 組織工程醫療產品監督管理與標準研究[J]. Chinese J Reparative and Reconstructive Surgery. 2003. Vol 17(6)
審評三部 張書培 史新立 供稿