美國屈光手術用激光治療設備監管經驗概述與分析
隨著基于飛秒、準分子等激光技術的醫療器械產品被應用在治療屈光不正等問題上，屈光手術用激光治療設備在眼科手術中的使用越來越廣泛。
此類產品的原理是：激光束經軟件控制，對角膜進行精確切削，改變角膜曲率從而達到矯正屈光不正的目的。但激光作為能量產品的屬性和眼部相對精細的生理結構決定了該類產品存在一定風險。美國食品藥品監督管理局（以下簡稱“FDA”）發布了《致眼科醫生關于屈光手術用激光儀的重要信函》（以下簡稱信函），以提示醫務工作者使用該類產品可能存在的問題和風險點。本文總結了上述信函以及美國FDA《屈光手術激光設備的試驗用器械豁免（IDE）申報資料清單》（以下簡稱清單）的有關要求，以期為我國對該類產品的注冊監管和臨床試驗審批提供借鑒經驗。
《清單》中提到的試驗用器械豁免（IDE） 是FD&C Act（ 聯邦食品藥品化妝品法案）對于僅用于臨床試驗的醫療器械的管制措施，其主要的精神是讓研究發展中的醫療器械可以免除掉原有法規對以上市銷售為目的的器械產品的種種管制，而以較簡單的方式讓制造商通過臨床試驗來收集安全性和有效性的信息資料，從而為510(k) 法規和PMA（上市前批準）申請提供數據支撐。FD&C Act 520(g)條款中授權FDA 對臨床試驗用的器械，可以免除企業注冊、產品登記、標示、510(k)、PMA 或 醫療器械傷害報告等規定，除設計控制外，也不必遵循質量體系法規的要求，但仍要具有與上市時同樣的合格標準（也就是說，制造商必須確保臨床試驗用的醫療器械已經符合安全性評估），遵守特別的標識規定（如注明限臨床試驗使用或警告語），也不允許制造商對臨床試驗用的醫療器械有廣告、商業化或任意延長臨床試驗期限的行為。對于大多數的PMA 申請而言，臨床試驗要求是必須的。然而，制造商在提交510(k) 申請的時候，卻僅在少數情況下要求提供臨床試驗數據。這里“試驗”還包括對已合法上市器械的改進和新用途的臨床評價。
《清單》要求，申報者除了要提交產品的實驗室研究、動物實驗研究和臨床文獻等前期研究報告作為支持性材料外，還應當有非常詳細的臨床方案描述，包括對目標值、樣本量、對照組設置等臨床試驗設計中至關重要的環節，都有明確的規定。
值得一提的是，《清單》中還明確規定豁免批準分為兩個階段，包括可行性研究（不多于20人的臨床試驗）和超過20名受試者臨床試驗?？尚行匝芯康氖茉囌呷藬岛椭行臄盗繎敻鶕a品的電氣安全性能、主要功能、關鍵工程要素等方面的情況來確定。超過20人的臨床試驗設備豁免必須在一般要求的基礎上，提供設備不存在主要故障或者故障已經被解決到可以接受的證據，以及上述可行性研究的結果，并且可行性研究中的所有病例情況應當被逐個具體分析評估。
關于對照組的設置，《清單》中提到“從統計學觀點來看，與沒有對照組的試驗相比，這種前瞻性、隨機性、并行控制試驗應提供更加客觀的結果。將同一名患者的另一只眼用作對照組可能比根本沒有對照組要好?！?/span>
關鍵工程要素方面，《清單》中要求應提交設備屈光誤差（例如，近視、散光和遠視）及激光特征方面的詳細科學分析和技術分析。
另外，《信函》描述了兩種未獲批就已被使用的產品：“黑盒激光”（本國沒有獲批的激光產品）及“灰色市場激光”（在美國生產但用于出口的或沒有收到FDA 批準就銷售的進口激光產品）。FDA 明確規定作為未獲批的III 類醫療設備，只有在FDA 批準臨床試驗的IDE 后才能用于患者。在獲得IDE 的情況下，也僅可用于治療特定情況的少數受試者, 且進行的任何研究也應當符合所有的IDE 法規。此外，FDA 在《信函》中提到了屈光用激光設備的常見不良事件，包括對角膜的傷害（可能需要角膜移植或多次角膜手術來修復）、嚴重的夜視問題以及時常發生的過度矯正（≥ +2.00D）。這些不良事件可能是由于激光束作用光區過小，激光均勻性嚴重不足，進而產生一種非球面的切削模式。
《清單》和《信函》主要說明了屈光手術用激光產品的非上市使用情況，反映了美國FDA 在此方面的監管經驗和臨床試驗監管的要求，也列舉了該類產品可能產生的一些不良事件及其原因，對于今后我國完善該領域的監督管理具有借鑒意義。
然而，《清單》誕生時間較早，更多是基于準分子激光等產品的特點給出的管理意見，對于目前屈光治療廣泛采用的飛秒激光的注冊監管，應當在上述文件的基礎上，有所揚棄的學習借鑒。
我國于2007 年發布了YY 0599《激光治療設備 準分子激光角膜屈光治療機》的行業標準，并于2015 年進行了修訂。目前國際國內均尚未制定飛秒激光產品的標準，相關領域監管缺乏可以依據的技術指導。為此，器審中心在參考和借鑒《清單》和《信函》的基礎上結合自身技術優勢制定了《眼科飛秒激光治療設備技術審查指導原則》，填補了此類產品的監管指導空白。
此外，在《飛秒激光應用于角膜制瓣的臨床試驗指導原則》的制定過程中，參考了《清單》中關于LASIK 屈光手術的相關描述，要求申請人提供動物實驗及小樣本量臨床試驗，只有當小樣本量的臨床試驗完成可行性分析后方可進行大樣本量規范的臨床試驗。而且我們更關注臨床試驗中使用的關鍵性能參數，要求在臨床試驗報告中體現關鍵性能參數包括掃描方式、激光波長、脈沖重復率、脈沖寬度（持續時間、半高寬）、脈沖能量及光束發散角。同時還要求在同品種比對的清單中詳細分析的關鍵性能參數和功能的差異。在對照組的設置方面，由于《清單》主要是對做完準分子激光手術后整個屈光手術的評價，器審中心擬制定的《飛秒激光應用于角膜制瓣的臨床試驗指導原則》主要評價角膜瓣的制作效果，二者側重點不同，因而《飛秒激光應用于角膜制瓣的臨床試驗指導原則》雖計劃同樣設計前瞻性的研究方案、不設置器械對照，但并未采用同一患者左右對照的方式，而是以患者水平的結果作為主要分析，采用單組目標值及單人單眼的方式，以期更客觀的評價成瓣的質量。
《信函》中提到激光束作用光區過小，激光均勻性嚴重不足可能導致嚴重不良事件，未來注冊資料的審查中也可以著重關注此類技術指標及其對安全性的影響。
本文主要對美國FDA 發布的《信函》和《清單》進行總結與分析，歸納了該類產品的主要風險點和對我國監管有較大借鑒意義的條款。這些內容在我國相關指導原則中有所參考。兩份文件都反映出對該類產品應當進行嚴格監管，但兩份文件的針對對象不同，同時也不太符合我國的行業現狀，應當有所選擇地學習借鑒。
審評二部 申高 王澤華 供稿
此類產品的原理是：激光束經軟件控制，對角膜進行精確切削，改變角膜曲率從而達到矯正屈光不正的目的。但激光作為能量產品的屬性和眼部相對精細的生理結構決定了該類產品存在一定風險。美國食品藥品監督管理局（以下簡稱“FDA”）發布了《致眼科醫生關于屈光手術用激光儀的重要信函》（以下簡稱信函），以提示醫務工作者使用該類產品可能存在的問題和風險點。本文總結了上述信函以及美國FDA《屈光手術激光設備的試驗用器械豁免（IDE）申報資料清單》（以下簡稱清單）的有關要求，以期為我國對該類產品的注冊監管和臨床試驗審批提供借鑒經驗。
《清單》中提到的試驗用器械豁免（IDE） 是FD&C Act（ 聯邦食品藥品化妝品法案）對于僅用于臨床試驗的醫療器械的管制措施，其主要的精神是讓研究發展中的醫療器械可以免除掉原有法規對以上市銷售為目的的器械產品的種種管制，而以較簡單的方式讓制造商通過臨床試驗來收集安全性和有效性的信息資料，從而為510(k) 法規和PMA（上市前批準）申請提供數據支撐。FD&C Act 520(g)條款中授權FDA 對臨床試驗用的器械，可以免除企業注冊、產品登記、標示、510(k)、PMA 或 醫療器械傷害報告等規定，除設計控制外，也不必遵循質量體系法規的要求，但仍要具有與上市時同樣的合格標準（也就是說，制造商必須確保臨床試驗用的醫療器械已經符合安全性評估），遵守特別的標識規定（如注明限臨床試驗使用或警告語），也不允許制造商對臨床試驗用的醫療器械有廣告、商業化或任意延長臨床試驗期限的行為。對于大多數的PMA 申請而言，臨床試驗要求是必須的。然而，制造商在提交510(k) 申請的時候，卻僅在少數情況下要求提供臨床試驗數據。這里“試驗”還包括對已合法上市器械的改進和新用途的臨床評價。
《清單》要求，申報者除了要提交產品的實驗室研究、動物實驗研究和臨床文獻等前期研究報告作為支持性材料外，還應當有非常詳細的臨床方案描述，包括對目標值、樣本量、對照組設置等臨床試驗設計中至關重要的環節，都有明確的規定。
值得一提的是，《清單》中還明確規定豁免批準分為兩個階段，包括可行性研究（不多于20人的臨床試驗）和超過20名受試者臨床試驗?？尚行匝芯康氖茉囌呷藬岛椭行臄盗繎敻鶕a品的電氣安全性能、主要功能、關鍵工程要素等方面的情況來確定。超過20人的臨床試驗設備豁免必須在一般要求的基礎上，提供設備不存在主要故障或者故障已經被解決到可以接受的證據，以及上述可行性研究的結果，并且可行性研究中的所有病例情況應當被逐個具體分析評估。
關于對照組的設置，《清單》中提到“從統計學觀點來看，與沒有對照組的試驗相比，這種前瞻性、隨機性、并行控制試驗應提供更加客觀的結果。將同一名患者的另一只眼用作對照組可能比根本沒有對照組要好?！?/span>
關鍵工程要素方面，《清單》中要求應提交設備屈光誤差（例如，近視、散光和遠視）及激光特征方面的詳細科學分析和技術分析。
另外，《信函》描述了兩種未獲批就已被使用的產品：“黑盒激光”（本國沒有獲批的激光產品）及“灰色市場激光”（在美國生產但用于出口的或沒有收到FDA 批準就銷售的進口激光產品）。FDA 明確規定作為未獲批的III 類醫療設備，只有在FDA 批準臨床試驗的IDE 后才能用于患者。在獲得IDE 的情況下，也僅可用于治療特定情況的少數受試者, 且進行的任何研究也應當符合所有的IDE 法規。此外，FDA 在《信函》中提到了屈光用激光設備的常見不良事件，包括對角膜的傷害（可能需要角膜移植或多次角膜手術來修復）、嚴重的夜視問題以及時常發生的過度矯正（≥ +2.00D）。這些不良事件可能是由于激光束作用光區過小，激光均勻性嚴重不足，進而產生一種非球面的切削模式。
《清單》和《信函》主要說明了屈光手術用激光產品的非上市使用情況，反映了美國FDA 在此方面的監管經驗和臨床試驗監管的要求，也列舉了該類產品可能產生的一些不良事件及其原因，對于今后我國完善該領域的監督管理具有借鑒意義。
然而，《清單》誕生時間較早，更多是基于準分子激光等產品的特點給出的管理意見，對于目前屈光治療廣泛采用的飛秒激光的注冊監管，應當在上述文件的基礎上，有所揚棄的學習借鑒。
我國于2007 年發布了YY 0599《激光治療設備 準分子激光角膜屈光治療機》的行業標準，并于2015 年進行了修訂。目前國際國內均尚未制定飛秒激光產品的標準，相關領域監管缺乏可以依據的技術指導。為此，器審中心在參考和借鑒《清單》和《信函》的基礎上結合自身技術優勢制定了《眼科飛秒激光治療設備技術審查指導原則》，填補了此類產品的監管指導空白。
此外，在《飛秒激光應用于角膜制瓣的臨床試驗指導原則》的制定過程中，參考了《清單》中關于LASIK 屈光手術的相關描述，要求申請人提供動物實驗及小樣本量臨床試驗，只有當小樣本量的臨床試驗完成可行性分析后方可進行大樣本量規范的臨床試驗。而且我們更關注臨床試驗中使用的關鍵性能參數，要求在臨床試驗報告中體現關鍵性能參數包括掃描方式、激光波長、脈沖重復率、脈沖寬度（持續時間、半高寬）、脈沖能量及光束發散角。同時還要求在同品種比對的清單中詳細分析的關鍵性能參數和功能的差異。在對照組的設置方面，由于《清單》主要是對做完準分子激光手術后整個屈光手術的評價，器審中心擬制定的《飛秒激光應用于角膜制瓣的臨床試驗指導原則》主要評價角膜瓣的制作效果，二者側重點不同，因而《飛秒激光應用于角膜制瓣的臨床試驗指導原則》雖計劃同樣設計前瞻性的研究方案、不設置器械對照，但并未采用同一患者左右對照的方式，而是以患者水平的結果作為主要分析，采用單組目標值及單人單眼的方式，以期更客觀的評價成瓣的質量。
《信函》中提到激光束作用光區過小，激光均勻性嚴重不足可能導致嚴重不良事件，未來注冊資料的審查中也可以著重關注此類技術指標及其對安全性的影響。
本文主要對美國FDA 發布的《信函》和《清單》進行總結與分析，歸納了該類產品的主要風險點和對我國監管有較大借鑒意義的條款。這些內容在我國相關指導原則中有所參考。兩份文件都反映出對該類產品應當進行嚴格監管，但兩份文件的針對對象不同，同時也不太符合我國的行業現狀，應當有所選擇地學習借鑒。
審評二部 申高 王澤華 供稿